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6月17日，記者從海南大學(xué)獲悉，該校藥學(xué)院桑志培、黃姝姮以丁酰膽堿酯酶為靶點(diǎn)，在抗阿爾茨海默病領(lǐng)域研究獲得重要進(jìn)展，相關(guān)成果近日分別發(fā)表在《藥學(xué)學(xué)報(bào)（B 輯）》《中國化學(xué)快報(bào)》和《生物有機(jī)化學(xué)》上。

阿爾茨海默病作為常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量，目前尚缺乏有效治療手段。當(dāng)前臨床治療藥物多基于膽堿能假說，通過抑制乙酰膽堿酯酶提升腦內(nèi)乙酰膽堿水平以改善認(rèn)知，但對中后期患者療效不佳且副作用較大。研究發(fā)現(xiàn)，中重度患者腦中乙酰膽堿酯酶水平下降，丁酰膽堿酯酶水平代償性上升，而丁酰膽堿酯酶抑制劑可提升乙酰膽堿水平，抑制Aβ聚集，且其基因沉默人群亦可健康至老年。因此，選擇性抑制丁酰膽堿酯酶被視為安全性較高的治療策略。

為攻克治療難題，研究團(tuán)隊(duì)通過虛擬篩選與先導(dǎo)化合物優(yōu)化，獲得新型可逆選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑——化合物8e，經(jīng)體外及體內(nèi)評(píng)估證實(shí)：其可顯著改善丁酰膽堿酯酶過表達(dá)的斑馬魚阿爾茨海默病模型（領(lǐng)域內(nèi)新興研究模型）、三氯化鋁誘導(dǎo)的斑馬魚模型，以及東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠模型、APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能障礙。蛋白組學(xué)分析顯示，其作用機(jī)制與極低密度脂蛋白受體（參與Aβ清除及神經(jīng)元保護(hù)）介導(dǎo)的信號(hào)通路密切相關(guān)。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以156個(gè)天然產(chǎn)物為骨架，與卡巴拉汀藥效團(tuán)拼合構(gòu)建虛擬化合物庫，通過機(jī)器學(xué)習(xí)篩選獲得苗頭化合物HK-1，優(yōu)化后得到先導(dǎo)化合物3c，其體內(nèi)外均具抗阿爾茨海默病藥效，為人工智能驅(qū)動(dòng)的多靶點(diǎn)抑制劑研究提供了新視角。此外，團(tuán)隊(duì)對上市藥物卡巴拉汀進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得先導(dǎo)化合物6a，其作為高效高選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑，兼具良好血腦屏障透過性與顯著體內(nèi)藥效，為疾病治療提供了新候選藥物，也為后續(xù)研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

海南大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過單靶點(diǎn)抑制劑開發(fā)、多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)及上市藥物優(yōu)化等多維度研究，為阿爾茨海默病治療提供了創(chuàng)新思路與候選化合物，有望推動(dòng)該領(lǐng)域藥物研發(fā)進(jìn)展。